小儿慢性粒细胞白血病
概述：CML是白血病中最先被认识的一种血细胞疾病，其临床表现及血液学检查有其特殊性。慢性白血病在小儿较少见，其中绝大多数为慢性粒细胞白血病(慢粒，CML)。本病以白细胞升高和
脾肿大为主要特征，急变后呈急性白血病表现。CML在婴儿时期其临床及生物学特性与成人CML有显著差别，因此可分为成人型和幼年型两种类型。CML发病机制至今不明，一般认为本病为多能造血干细胞疾病，其发生与某些化学物质和遗传因素有一定关系。
流行病学
流行病学：1844年Doune首先描述了它的临床特征，至1870年Neumann提出本病起源于骨髓而不是脾脏，1960年Nowell和Hungerford在费城发现本病的细胞遗传学特征Ph1染色体。CML好发于中年人，40～50岁为发病高峰，在儿童中80%病人在4岁后发病，60%在6岁后发病，也有生后3个月即发病的报告。性别无差异，尚未证实有明确的遗传因素参与。辐射与发病有关，但在儿童中未证实这一因素的参与。
病因
病因：Ph1是CML的标志性染色体变化，由非随机t(9；22)(q34；q11)形成。在9号染色体断裂点上有c-abl基因，它的变异性可大于100kb。bcr基因位于22号染色体，是一个变异性很小的5.8kb DNA小片段，易位后22q－和9q 结合部形成bcr/abl融合基因，编码一个特异的210kb蛋白质(P210)，它是一种酪氨酸激酶，在肿瘤的发病中起作用。Ph1染色体在儿童CML中尚有它的特殊情况。
1.Ph1阴性CML 5%～10%有典型CML，临床表现的病例Ph1阴性，可能有以下原因：
(1)其他染色体片段结合于22q，使Ph1的22q-在细胞遗传学水平不易检测到。
(2)9号染色体有断裂或基因重排，但22q11未断裂，分子生物学技术可检测出CML Ph1阴性时的这些变化。
2.Ph
1阳性急性白血病 Ph
1染色体并不只存在于CML中，约3%～10%的儿童急性白血病有Ph
1染色体。Ph
1阳性急性白血病可以是CML急变，也可能是原发的急性白血病。在临床和血液学检查中区别这两种情况很困难，但细胞遗传学结合分子生物学技术检查，可发现Ph
1阳性急性白血病常为非CML特异的非随机的
染色体异常t(9；22)(q34；q11)，有bcr基因以外的基因重排，并产生190kb蛋白(P190)，在治疗缓解后骨髓细胞中的Ph
1染色体和P190即可消失。而CML则相反，有CML特异的非随机
染色体异常t(9；22)(q34；q11)，无论在疾病的哪一个时期，Ph
1染色体和bcr基因重排所产生的210kb蛋白(P210)始终存在。
发病机制
发病机制：
1.克隆特征 CML是一个起源于骨髓单株多能干细胞的获得性疾病，由于多能干细胞有向多个细胞系发育的潜能，CML急变时具不均一性，如急淋变、急粒变、急单变。
2.细胞生长特性 CML从单个病变细胞增殖，直至骨髓、外周血、脾脏中堆积大量的CML细胞，多种机制参与了这一过程(表1)。
3.细胞动力学 CML慢性期外周血粒细胞数数十倍甚至数百倍于正常粒细胞数，这些细胞可自由循环于骨髓、外周血、脾脏间；CML细胞的半衰期比正常人粒细胞长5～10倍，这些细胞形态学上为未完全成熟的粒细胞，同时形态学上完全成熟的粒细胞半衰期也比正常人长2～4倍。CML细胞的增殖速度比正常人慢，因此细胞寿命延长是CML外周血中粒细胞明显增高的主要原因，而不是它的增殖速度。CML慢性期时髓系定向干细胞明显增多，因此在干细胞培养中粒-单细胞集落形成单位(GM-CFU)数明显增多，可高于正常人10～20倍。
4.疾病转化基础 CML起病时多能造血干细胞发生c-abl基因重排，形成肿瘤前期血细胞克隆，这一转化过程中的克隆、出现细胞遗传学变化，即形成Ph
1染色体使ber/abl融合，融合基因下调酪氨酸激酶活力，使细胞凋亡紊乱。这些细胞中基因的不稳定性增加和DNA复制过程中的
自发性错误使病变细胞向更异常的方向发展，直至出现另一个新的细胞遗传学变化。随着这些变化，细胞的增殖与分化失去正常关系，异常克隆抑制正常克隆生长，异常的未成熟克隆呈优势，最终进入急性白血病期。
临床表现
临床表现：
1.成人型 CML分为3个阶段，即慢性期、加速期和急变期。各阶段代表疾病的性质由高增生性、基本正常的相对成熟血细胞成分为主，进展为分化停滞、未成熟细胞为优势的过程。
(1)慢性期：主要由造血细胞池扩张造成的一系列变化，此期粒细胞数明显增高，主要浸润于骨髓、外周血、脾脏和肝脏，血黏稠度增高。病人有非特异性症状如发热、盗汗、乏力、左上腹饱满或疼痛、骨痛。这些临床情况相对容易控制，这一期平均可持续3年。此期可有很高的白细胞数，称为白血病危象，造成血管阻塞并出现相应的临床情况如中枢神经系统症状、呼吸窘迫综合征、视力障碍等。
(2)加速期：出现进展性加重的全身症状，如发热、盗汗、乏力、消瘦和出血倾向，肝、脾增大，化疗难于控制。
(3)急变期：可缓、可快，约5%病人急剧进入急变期。急变期临床表现与急性白血病相似，贫血、出血、发热，肝、
脾肿大，并可伴有其他髓外浸润灶。
2.幼年型慢粒 发病年龄＜4岁，多为1～2岁发病。起病急，病程较短，类似AL。初发症状常为反复感染，其次为出血、瘀斑、皮疹、
腹痛、骨痛及肝脾淋巴结中度肿大。
并发症
并发症：反复感染，其次为出血倾向、贫血和消瘦。髓外浸润，肝、脾、淋巴结增大，脾脏肿大可呈
巨脾，
腹痛、骨痛。可伴有其他髓外浸润灶，造成血管阻塞并出现相应的临床情况，如中枢神经系统症状、呼吸窘迫综合征、视力障碍等。可出现白血病危象。
实验室检查
实验室检查：
1.外周血象
(1)慢性期：轻度贫血，粒细胞数明显增高伴左移，计数在(8.0～80)×109/L，平均为25×109/L，大于50×109/L的病例较成人多见，涂片分类各期细胞均可见，但未完全成熟粒细胞小于15%，嗜酸及嗜碱粒细胞绝对值增高，并可见嗜酸嗜碱双染细胞。血小板数常增高，接近500×109/L。
(2)加速期：粒细胞数下降，但原始及幼稚细胞比例明显增高。血小板数下降。此期病人50%发展为急性白血病，另约45%逐渐发展为骨髓增生异常综合征样状态。
(3)急变期：血小板、血色素进一步下降，原始加幼稚细胞比例进一步增高与急性白血病相似。
(4)幼年型：多有重度贫血，网织红细胞增加，白细胞计数(15～100)×109/L，血小板减少，白细胞分类以中性晚幼、分叶核粒细胞为主，嗜碱性粒细胞不增多。
2.骨髓象(the bone marrow characteristics)
(1)慢性期：骨髓高度增生，以粒系为主，见各阶段细胞，以中晚幼粒细胞及杆状核粒细胞为主，原始加幼稚细胞比例小于5%。易见嗜碱和嗜酸细胞。骨髓纤维化不明显。偶见类似高雪细胞和海蓝细胞的有脂质沉积的组织细胞。组织化学染色示白细胞碱性磷酸酶(AKP)活力明显减低。
(2)加速期和急变期：骨髓中原始加幼稚细胞比例大于30%是急变的主要依据，加速期原始加幼稚细胞比例在5%～30%。60%～70%病人向髓系急变，但此时过氧化物酶(POX)通常阴性，用单抗作表面抗原检测可发现幼稚细胞中也包含有少量巨核系、红系和单核系细胞。30%病人向淋巴系急变，大部分为前B细胞型，极少数为T细胞型。小部分病例有双克隆或多克隆表型，如粒-淋双表型(或双克隆)。
(3)幼年型：骨髓象没有特殊的形态学异常，可见中性成熟粒细胞显著增生，红系、巨核系减少。
3.细胞遗传学 大部分病人Ph1染色体阳性，同时可检测到bcr/abl融合基因(P210)。急变期常有新的染色体变化，如Ph1复制，8-三体，19-三体，17q异构等。
4.其他 Ph染色体阴性，胎儿
血红蛋白增高(40%～60%，少数＜9%)，
血红蛋白A
2减少。
其他辅助检查
其他辅助检查：常规做胸部X线片检查、B超检查，必要时做CT等检查。
1.X线平片 胸部X线平片可发现是否同时伴有纵隔增宽和肺门淋巴结增大。骨X线平片可有虫蚀样病变或骨骺部白血病线。
2.腹部B型超声或CT 可发现部分病例有不同程度的肾脏、肝脏的浸润性病变及腹腔淋巴结肿大。有骨浸润时骨扫描有异常浓集灶。
诊断
鉴别诊断
鉴别诊断：鉴别诊断见表2。
1.骨髓纤维化 本病外周血出现较多有核红细胞，泪滴状红细胞和碎片。骨髓穿刺常“干抽”，骨髓象增生低下，活检为纤维组织增生可与慢粒区别。
3.
石骨症(osteopetrosis) 成人型慢粒应与
石骨症(osteopetrosis)鉴别，后者又称大理石病，以全身性骨质硬化、进行性贫血、肝
脾肿大、容易骨折为特点。往往可查询到家族史。X线检查发现全身骨骼普遍致密硬化是确诊的根据。
治疗
治疗：常规治疗很难达到细胞遗传学水平缓解，即彻底清除Ph1染色体阳性细胞。目前异基因骨髓移植是CML获得长期无病生存的惟一治疗手段。慢性期药物治疗的目的是缓解症状、体征和血液学水平的异常表现。对急变期的病例，治疗目的是将其逆转至慢性期。
1.非特异性处理 高尿酸血症，水、电解质紊乱，白血病危象，高血小板血症需紧急对症处理(同急性白血病)，有脑膜浸润时按脑膜白血病处理。
2.慢性期治疗
(1)单药化疗：标准药物为
白消安(
马利兰)或
羟基脲，可有效地控制临床症状、体征和血液学变化，但不会使急变期延迟。
羟基脲是一种核苷酸还原酶抑制剂，抑制核苷酸转化为脱氧核苷酸，从而影响D
NA合成，推荐剂量为10～20mg/(kg·d)，根据临床情况作调整，它与
白消安(
马利兰)疗效相仿，它的作用时间较短，因此相对安全，全身性的毒副作用也相对较小。
白消安(
马利兰)是一种烷化剂，为非细胞周期特异性药物，常用剂量为0.06～0.1mg/(kg·d)，用药10～14天后血细胞开始明显下跌、肝、脾缩小晚于血象变化，约3个月肝脾完全恢复正常。
白消安(
马利兰)特点为作用反应出现较晚但持续时间长，因此在白细胞计数跌至(30～40)×10
9/L时药物剂量应减半，至20×10
9/L时应停药。停药后2～3周内白细胞计数仍可继续下跌。除骨髓抑制外，
白消安(
马利兰)尚有肺纤维化、色素沉着、消瘦和低血压等不良反应。
(2)干扰素α：其作用机理未明确。70%病人对干扰素治疗有效，达到血液学水平缓解。15%病人可达到细胞遗传学水平缓解。干扰素α和
白消安(
马利兰)合用时骨髓抑制严重，缓解率不高于单用干扰素α。与
羟基脲合用时达缓解时间缩短，毒性反应可以耐受，但并不提高细胞遗传学水平的缓解率。与小剂量
阿糖胞苷合用可提高细胞遗传学水平的缓解率和慢性期后期缓解率。干扰素α与
羟基脲合用时推荐用法如下：先用
羟基脲，在白细胞数降至(10～20)×10
9/L时减停，同时加用干扰素α，干扰素α从小剂量开始，3～7天后增加剂量，在2周内达全量。干扰素α最好在睡前应用，并同时加用退热剂，以避免发热反应。其他的不良反应尚有疲劳、抑郁、失眠等。当白细胞降至2×10
9/L或血小板低于50×10
9/L时减量。α-干扰素应长期应用直至加速期或急变期或细胞遗传学水平缓解3年以上。异基因骨髓移植目前仍是惟一已证实的可治愈CML的治疗方法(参见干细胞移植)。CML慢性期非亲缘供体骨髓移植结果见表3。
3.急变后治疗 急变后可按急性白血病相应类型治疗。
预后
预后：目前常用的治疗手段可使CML的中位生存期达5～5.5年，35%～40%的病人可生存7～8年。急变后生存期很短，以月计算。影响慢性期长短的不利因素包括脾左肋下大于15cm，肝右肋下大于6cm，血小板低于150×109/L或大于500×109/L，外周血幼稚细胞大于1%或未完全成熟(核左移)细胞大于20%。
CML急变后预后不良，对治疗常耐药，急变后平均生存期为3个月，急淋变生存期稍长。
预防
预防：
1.避免接触有害因素 避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素，接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施；避免环境污染，尤其是室内环境污染；注意合理用药，慎用细胞毒药物等。
2.大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。
3.做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。
